Mee met het idee | Stamcellen

In deze maandelijkse column ‘Mee met het idee’ gaan verschillende deskundigen dieper in op een onderwerp dat past binnen de thema’s van De Maakbare Mens. De gasten benaderen een gedachte of probleem elk vanuit hun eigen expertise. Misschien zetten ze ook jou aan het denken: ben jij mee met het idee?

Deze Mee met het idee verscheen in de nieuwsbrief van september 2022.

Waar mogen we je situeren en wat houdt je job precies in?

Ik ben assistent professor bij VIB en KU Leuven in het Laboratory for Intravital Imaging and Dynamics of Tumor Progression. Voorheen deed ik mijn PhD bij het Nederlands kankerinstituut en ook bij het Hubrecht instituut in Nederland. Het Hubrecht instituut is toegespitst op stamcelonderzoek en ontwikkelingsbiologie. Het Nederlands kankerinstituut focust zich voornamelijk op kankeronderzoek. Ik voerde er onderzoek naar stamcellen of de voorlopercellen in de borst: waar zitten deze cellen en hoe geven ze aanleiding tot de vorming van het borstweefsel? Daar ging het dus over gezonde stamcellen. We doen dat op dit moment in mijn labo nog steeds: de ontwikkeling van de borst onderzoeken zowel tijdens de ontwikkeling (puberteit) als in een volwassen vrouw. We onderzoeken dit op muizen om te zien waar, in volwassen individuen, de cellen zitten die het weefsel onderhouden. We denken dat stamcellen ervoor zorgen dat het weefsel functioneel blijft.

We hebben die stamcellen inmiddels kunnen identificeren en we weten hoe ze zich gedragen. De vraag is of het kan dat deze cellen verantwoordelijk zijn voor tumorformatie – dus voor borstkanker. Er zijn al veel studies naar gedaan, maar daarbij gebruikte men steeds specifieke cell markers. Je beperkt je onderzoek dan tot een heel geringe celpopulatie. In ons labo hebben we het iets breder aangepakt. We hebben tumoren gevolgd doorheen de tijd en daarbij random cellen gelabeld met een kleurtje. Als je een cel hebt gemerkt met een kleur, vertonen alle dochtercellen datzelfde kleurtje. Het is erg handig: zo kan je exact volgen wat de cel doet en hoe ze bijdraagt aan tumorgroei.

We zien in tumoren dezelfde dynamiek die we ook vinden in gezond weefsel tijdens de ontwikkeling. Daarbij vonden we ook dat niet alle cellen tumorgroei aandrijven, maar slechts een sterk beperkte populatie.

Jullie voeren fundamenteel onderzoek naar de celmechanismen, eerder dan naar therapeutische doeleinden?

Ja klopt. Onze focus is voornamelijk de borst, maar dezelfde concepten zijn teruggevonden in andere weefsels. Er zijn natuurlijk kleine verschillen. Bijvoorbeeld, in het bloed is het heel duidelijk dat er bepaalde multipotente stamcellen zijn. Die gebruiken ze bij de behandeling van leukemie. Deze stamcellen worden geïsoleerd en opgekweekt waarna de patiënt ze terugkrijgt. Het is heel duidelijk dat deze stamcellen aan de basis staan van alle populaties cellen die je vindt in het bloed.

Bij andere weefsels, zoals borstweefsel, is het veel minder duidelijk of er nu één stamcelpopulatie is die zich voortdurend als stamcel gedraagt of zijn deze enkel stamcel wanneer het nodig is. Dit laatste lijkt vaak het geval. Dit betekent dat bijna iedere cel een stamcel kan zijn, afhankelijk van de omgeving. Vaak bepaalt de omgeving of een cel een stamcel kan zijn en gebeurt dat enkel wanneer het nodig is: als er schade is. In de borst bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap. Er is dan nood aan een volledige reorganisatie en differentiatie, er moet inmiddels melkproductie komen. Op dat moment gaan heel veel cellen delen. Ze zijn dan de stamcellen, terwijl ze ervoor misschien niet als stamcel werden aanzien.

Het zou dus kunnen dat deze cellen verantwoordelijk zijn voor de beginfase van borstkanker?

Het zou kunnen dat die cellen ook als eerste ontsporen doordat die de verkeerde signalen krijgen of ze verkeerd interpreteren en te veel gaan delen. Maar dit is, althans in borstkanker, nog niet bekend. In veel andere weefsels is wel bekend in welk celtype een tumor begint. In de darm, bijvoorbeeld, is het heel duidelijk dat dit de stamcellen zijn of cellen in een stamcelomgeving. In de borst weten we dus niet waar deze geschikte stamcelomgeving ligt. Je kan dus nog niet zeggen: borstkanker begint altijd op deze plek.

Van de eerste stappen van borstkankerontwikkeling is heel weinig bekend.  Wij focussen daarop in ons labo. We doen dat echter met experimentele modellen, niet op patiënten. Patiënten komen vaak  in veel latere stadia naar de kliniek, pas als de symptomen duidelijk zijn. Daarvóór is natuurlijk al een heel cellulair proces aan de gang waarover we nog in het donker tasten. We weten tot op heden niet concreet wat er in deze beginstadia allemaal gebeurt.

Die experimentele modellen werken met muizen en ratten?

Ja, wij gebruiken voornamelijk muizen. Maar ook organoiden. Een organoïde is een 3D-kweek van gezond borstweefsel, die we verkrijgen bij andere behandelingen (vaak cosmetisch). Dit biedt enorme mogelijkheden: we kunnen namelijk met genome engineering zelf mutaties maken. Dan zien we dus wel vanaf het eerste moment: waar loopt het fout, wie is er verantwoordelijk, en wat gebeurt er?

Kan je een organoïde echt vergelijken met wat er in het lichaam gebeurt?

Je komt er enkel mee te weten wat een bepaalde mutatie doet in een bepaald celtype, en hoe deze cel zich zal gaan gedragen. We weten wel dat alle celtypes aanwezig zijn in zo’n organoïde. De omgeving is natuurlijk heel simpel. We gebruiken een 3D-matrix die heel gelijkaardig is aan de borst maar natuurlijk ontbreken er dingen: er zijn geen bloedvaten, er zijn geen immuuncellen, geen vetcellen enzovoort. Het is een heel versimpeld model, maar er is geen andere mogelijkheid om onderzoek te doen naar het borstweefsel van de mens.

Daarnaast gebruiken we dus muizen en ratten, waarvan er veel genetische modellen beschikbaar zijn met gekende mutaties in bepaalde celtypes. Hier heb je wel weer het probleem dat het borstweefsel van de muis niet volledig gelijkt op het borstweefsel van de mens. Er zijn enkele fundamentele verschillen zoals celtypes en de vorm. Muizenborstweefsel is eerder plat, een 2D boomstructuur als het ware. Bij de mens is dit een 3D-structuur, en groeit dit als een ander soort boom.

Ethisch gezien is dit soort basisonderzoek vaak niet toegestaan op andere organismen, die meer gelijkaardig zijn aan de mens, zoals varkens of apen. De regulaties zijn al heel strikt. Dit is goed, maar bemoeilijkt soms het onderzoek

Hoe kijk jij naar de vooruitgangen die het stamcelonderzoek de afgelopen 20 jaar heeft gemaakt?

In het basisonderzoek zijn we heel veel verder gekomen. We hebben nu markers en weten in heel veel weefsels: dit zijn de stamcellen en dit kunnen ze wel en niet. Op vlak van transplantaties, bijvoorbeeld bij leukemie, zijn we heel veel verder gekomen omdat het nu duidelijk is hoe de hiërarchie zit en welke cellen alle andere celtypes kunnen maken.

Maar medische toepassingen in andere organen, dat staat vandaag de dag nog steeds in de kinderschoenen. In de darm is duidelijk geworden dat er een stamcelpopulatie aanwezig is die je kan isoleren, gebaseerd op bepaalde markers. Hiervan hebben ze organoïden kunnen kweken en terug getransplanteerd om bijvoorbeeld colitis te behandelen of het weefsel te herstellen. Je moet hiervoor wel heel veel cellen kunnen opkweken om deze vormen van therapie te kunnen gebruiken.

Wat wordt er bedoeld met “regeneratieve geneeskunde”?

Dit is letterlijk het herstellen van aangetast weefsel. Dit kan met behulp van stamcellen of met behulp van componenten die de stamcelcapaciteit van het orgaan zelf verhogen. Een voorbeeld hiervan is onderzoek naar diabetes, een ziekte waarbij de cellen die insuline maken in de alvleesklier niet of niet voldoende werken. Een oplossing zou dus kunnen zijn om uit de pluripotente stamcellen deze cellen op te kweken om ze vervolgens te transplanteren in patiënten met diabetes. Het blijkt echter nog heel moeilijk om functionele insuline-makende cellen te genereren buiten het lichaam. Ook de schaal waarop dit gebeurt is nog te klein. Nu duurt het vaak te lang of lukt het niet om voldoende weefsel te kweken.

Bij huidtransplantaties zijn al wel wat grote stappen gemaakt waarbij stukken huid nu beter kunnen opgekweekt worden in vitro. Hierbij isoleer je stamcellen, maak je er huidcellen van die je dan weer kan terug transplanteren. Dit gebeurt voornamelijk bij mensen met hevige brandwonden. Er zijn dus zeker al verregaande stappen genomen.

Maar in kankeronderzoek komen we er steeds meer achter dat cellen en zelfs stamcellen heel plastisch zijn. Dit is een van de belangrijkste nieuwe inzichten van de afgelopen jaren. Een cel kan een stamcel zijn in de ene omgeving en geen stamcel meer zijn in een andere omgeving. Een cel reageert dus op de omgeving en wordt dan een stamcel of verliest juist de capaciteit om een stamcel te blijven.

Ze zijn niet voorgeprogrammeerd om een stamcel te zijn?

Nee, en dat dachten we eerst wel. We dachten dat de beslissing om een stamcel te zijn voorgeprogrammeerd was: een cel was dus ofwel een stamcel ofwel een compleet ander celtype. Nu blijkt dat het afhangt van de signalen die de cel krijgt. Je kan iedere cel een stamcel kan maken – zolang je maar de juiste ‘code’ kent.

Dat maakt het onderzoek en de toepassingen ervan heel wat moeilijker?

Ja klopt. Stel: het is bekend dat stamcellen de drijvende kracht zijn achter tumorgroei en dat ze 10% uitmaken van de totale tumormassa. Dan zou het idee kunnen zijn dat als je deze stamcellen aanpakt met een specifiek medicijn, de tumor vanzelf zou krimpen. Dit is dus niet het geval: als je deze stamcellen eruit haalt worden gewoon andere cellen stamcellen. Zoals gezegd, de omgeving is heel bepalend. Dat zou betekenen dat je eigenlijk continu met een medicijn moet behandelen, anders ontstaan er continu nieuwe stamcellen.

Dit is de plasticiteit waar ik het eerder al over had en is een inzicht dat er pas de afgelopen jaren is gekomen. Bij het vormen van uitzaaiingen, dachten we lang dat het de kankerstamcellen hiervoor verantwoordelijk waren. Nu blijkt dat elke cel eigenlijk kan uitzaaien en dat die dan op de plaats van bestemming een stamcel kan worden. De uitzaaiende cel was geen stamcel in de primaire tumor, maar wordt er wel een in de omgeving van de uitgezaaide tumor.

Verwacht je dat de manier waarop geneesmiddelen worden ontwikkeld zal veranderen door innovaties in het stamcelonderzoek?

Dat gebeurt nu al in het kankeronderzoek. Bepaalde geneesmiddelen zijn al goedgekeurd voor het ene type kanker maar niet voor een andere soort kanker. Als we kijken naar mutaties in borst- en darmkanker, zijn die nochtans vaak gelijkaardig. Als er een medicijn is dat precies inwerkt op diezelfde mutaties, wordt nu gekeken om datzelfde medicijn beschikbaar te maken voor beide soorten kankers. Dit noemt men ‘repurposing medicine’: geneesmiddelen die al veilig zijn bevonden in situatie A, kunnen ook worden gebruikt in situatie B.

Daar zijn ook nog heel veel mogelijkheden in en dat is deels te danken aan het feit dat er nu heel veel sequencing wordt gedaan. We hebben hierdoor veel betere inzichten in de expressieprofielen van verschillende weefsels, tumoren etc. Op basis hiervan kunnen we een educated guess maken over een medicijn dat zou moeten werken op bepaalde expressieprofielen. Ook dit is iets van de laatste paar jaren dat steeds belangrijker wordt.

Is gentherapie veelbelovend? Hoe verhouden stamceltherapie en gentherapie zich tot elkaar?

Als je gentherapie zou willen gebruiken om weefsel te repareren, dan moet je die reparatie in de stamcel doen. In al gedifferentieerd weefsel heeft dat weinig zin: die cellen leven niet zo lang waardoor je de reparatie na een tijdje kwijt bent.

Als je de reparatie in de stamcellen kan uitvoeren, weet je dat je aanpassing blijvend is. Er zijn bijvoorbeeld al veel pogingen gedaan op taaislijmziekte – een ziekte waarbij men weet waar in het DNA de fout zit en waarbij dit stukje relatief makkelijk te repareren valt met gentherapie. In vitro lukt dit ook al aardig goed, maar er is tot nu toe geen toepassing op mensen. Dat is opmerkelijk, want in theorie zou dit één van de makkelijkste gentherapieën kunnen zijn maar ook hier is de vertaalslag soms tegenvallend.

Hoe dan ook denk ik dat de combinatie stamceltherapie met gentherapie veelbelovend is maar om dat nu direct toe te passen op mensen, dat is vaak nog niet aan de orde.

Er bestaan gecombineerde therapieën: bijvoorbeeld voor het behandelen van immuunziektes?

Klopt, het gaat om beenmerg- en bloedstamcellen. Dit zijn de makkelijkste om toepassingen op toe te spitsen. We kunnen die stamcellen makkelijk isoleren. Men kan een volledige bestraling doen van het beenmerg waardoor alle eigen (stam)cellen vernietigd worden om vervolgens een transplantatie uit te voeren.

De immuuncellen en de bloedcellen zijn de enigen die vandaag relatief makkelijk te repareren zijn. De patiënt heeft natuurlijk in alle andere organen dezelfde mutaties in het DNA, maar daar maakt de fout niet uit voor de functie van het orgaan. Je kan dus door enkel het beenmerg te herstellen de patiënt genezen. Vaak is dit niet het geval.

Bij bloed- en immuun cellen gaat het makkelijk omdat we deze compleet kunnen vervangen door nieuwe, herstelde cellen. Bij leverziekte kan je moeilijk de volledige lever eruit halen, alle cellen herstellen en erna de lever terugplaatsen. We kunnen ook nog geen lever maken in een schaaltje in het labo, dus ook hier lopen we tegen een muur. Het herstellen van andere organen, dat is momenteel nog veel moeilijker.

Welke innovaties hoop je binnen je eigen onderzoek te vinden?

De grote vraag die wij proberen te beantwoorden is: waar ontstaat borstkanker en hoe verlopen nu die eerste stadia? Ik hoop dus echt te ontdekken welke cellen de eerste mutaties hebben, hoe deze zich verspreiden en wat dan uiteindelijk zal bepalen of ze een tumor vormen. Zo zouden we al in zo’n vroeg stadium kunnen ingrijpen of tenminste kunnen herkennen dat het mis gaat. Zo kunnen we de ziekte voorkomen in plaats van genezen. Dat zou voor mij wel de droom zijn.

Op technologisch vlak hoop ik dat we de organoïden zodanig complex kunnen maken zodat we uiteindelijk kunnen zeggen: we hebben een borst in een schaaltje. Op die manier zullen we niet meer afhankelijk zijn van de – toch niet zo perfecte – diermodellen, dat zou heel mooi zijn.