Mee met het idee: CRISPR en epigenetica door Kristien Hens

In deze maandelijkse column ‘Mee met het idee’ gaan verschillende deskundigen dieper in op een zelfgekozen onderwerp dat past binnen de thema’s van De Maakbare Mens. De auteur krijgt de ruimte om een gedachte of probleem uit te werken en daagt ook jou uit: ben jij mee met het idee?

Deze column is verschenen in de nieuwsbrief van april 2021.

door Kristien Hens, onderzoeksprofessor ethiek, Universiteit Antwerpen.

Op 14 april 2021 verscheen het volgende bericht op een Belgische nieuwssite: “Nieuwe, omkeerbare CRISPR-techniek controleert expressie van genen en laat DNA ongemoeid”. Amerikaanse onderzoekers hebben de CRISPR techniek toegepast op de mechanismen die ervoor zorgen dat genen al dan niet tot uitdrukking komen. Ze noemden deze techniek CRISPRoff (van “switch off”). Het is een toepassing die gebruik maakt van de kennis over de epigenetica die de laatste jaren exponentieel is toegenomen, en die, volgens sommigen, onze visie over genetica grondig heeft dooreengeschud.

CRISPR is vooral bekend als een methode om het DNA zelf aan te passen. Dit kan in planten, niet-menselijke dieren, mensen die al geboren zijn, en in principe ook in in vitro embryo’s. In 2018 veroorzaakte de Chinese onderzoeker He Jiankui hiermee een schandaal: hij had de technologie gebruikt om embryo’s hiv-resistent te maken. Zo werden twee baby’s wiens genen aldus zijn aangepast, geboren. Dit leidde tot wereldwijde consternatie: enerzijds werd de techniek nog veel te prematuur gevonden om te gebruiken in embryo’s. Het gebruik ervan is nog te riskant: we weten nog niet welke veranderingen er allemaal meeliften, en bovendien zijn alle functies van ons genoom nog niet bekend. Anderzijds waren er mensen die vonden dat er aan de menselijke ‘natuur’ niet getornd mag worden. Immers, DNA is in principe onveranderlijk, onze unieke combinatie van genen ligt voor het grootste deel vast van bij de conceptie. Daarmee knutselen is voor sommige mensen een stap te ver: zulke aanpassingen lijken immers onomkeerbaar en als ze in embryo’s gebeuren worden ze doorgegeven aan de volgende generatie.  

DNA is in principe onveranderlijk, onze unieke combinatie van genen ligt voor het grootste deel vast van bij de conceptie. Daarmee knutselen is voor sommige mensen een stap te ver.

Epigenetica is de wetenschap van de mechanismen die bepaalde genen af en aan zetten. Deze mechanismen staan onder invloed van de omgeving. Dit kan de omgeving van specifieke cellen zijn: levercellen, huidcellen en andere cellen hebben allemaal hetzelfde nucleair DNA, maar hebben toch een verschillende functie naargelang waar ze zich in het lichaam bevinden. Maar ook onze fysieke omgeving, en zelfs psychologische factoren hebben een invloed op genexpressie. Zo hebben onderzoeken aangetoond dat voeding, maar ook vervuiling en stress invloed hebben op genexpressie. Denk maar aan identieke tweelingen: deze zijn zelden helemaal identiek, en zijn vaak vatbaar voor andere ziektes, hoewel hun genetische code hetzelfde is. Genexpressie wordt op verschillende niveaus geregeld: dat kan tijdens de transcriptie van DNA naar RNA maar ook tijdens de vertaling van RNA naar proteïne. Een belangrijk mechanisme van epigenetica is methylatie. Als een stukje DNA gemethyleerd is, wil dat zeggen dat de transcriptiefactoren, die betrokken zijn bij de transcriptie van DNA naar RNA, de genen die net op dat stukje liggen niet kunnen “lezen”. Deze worden als het ware afgeschermd en komen niet tot expressie. En het is net met die methylatie dat de CRISPR techniek van de Amerikaanse onderzoekers aan de  slag gaat: door de methylatie aan te passen kan men de expressie van bepaalde genen beïnvloeden.

Onderzoek toont aan dat voeding, maar ook vervuiling en stress invloed hebben op genexpressie.

Dit is natuurlijk een spannende bevinding. Epigenetica heeft een aantal kenmerken die relevant zijn voor discussies over ethiek en verantwoordelijkheid. Epigenetische veranderingen zijn in sommige gevallen intergenerationeel en zelfs overerfbaar. Het is gekend dat ervaringen van de moeder tijdens de zwangerschap, bijvoorbeeld stress of voeding, een invloed hebben op de epigenetica van de foetus, die daar later de gevolgen van kan dragen. Maar ook mannen kunnen epigenetische veranderingen doorgeven aan hun nageslacht: zo is het bekend dat kinderen van mannen die als tiener gerookt hebben meer kans hebben later op astma. Ethici buigen zich over de implicaties die zulke bevindingen hebben voor ouderlijke verantwoordelijkheid: we lopen het gevaar dat moeders nog meer verantwoordelijk gesteld worden voor hun gedrag tijdens de zwangerschap, iets wat op zich weer tot meer stress kan leiden. En kunnen we een vijftienjarige rokende jongen effectief verantwoordelijk stellen voor eventuele gezondheidsproblemen van zijn nageslacht, dat er misschien pas vele jaren later zal zijn?

Onze genen zijn min of meer in steen gebeiteld, en technieken die onze genen veranderen zoals CRISPR/Cas9 lijken toch nog te ingrijpend te zijn om op grote schaal in mensen of embryo’s toegepast te worden. Maar aangezien epigenetische mechanismen zoals methylatie beïnvloed worden door de omgeving, wil dat ook zeggen dat deze mechanismen dynamisch zijn en in bepaalde gevallen ook omkeerbaar. Het feit dat men er in geslaagd is, met CRISPRoff, methylatie te beïnvloeden, is daar een voorbeeld van. Dit is goed nieuws. Epigenetica speelt bijvoorbeeld een rol bij het ontstaan van een aantal kankers. Door de epigenetica te beïnvloeden, zou men in de toekomst ook nieuwe kankerbehandelingen kunnen ontdekken.

Als we meer kennis over de epigenetica krijgen, zal de scheidingslijn tussen lifestyle en medicatie misschien al maar kleiner worden.

Het kan ook zonder zulke technologische ingrepen: bepaalde voeding en voedingssupplementen hebben ook een epigenetisch effect. Naargelang we meer kennis hierover krijgen zal de scheidingslijn tussen lifestyle en medicatie misschien al maar kleiner worden. We zouden zelfs kunnen dromen van het gebruik van dit soort technologie om de mens echt maakbaar te maken. Er is veel gediscussieerd over het aanpassen van genen om zogenaamd betere mensen te maken, maar dit is vooralsnog science fiction. Als we de genexpressie kunnen beïnvloeden en beslissen welke genen we willen doen werken en welke niet, krijgen we misschien een veel meer modulaire manier om (on) gewenste karakteristieken  te (de)activeren. Dat dit wel wat ethische vragen oproept, spreekt voor zich. Sommige mensen spreken daarom al, naar analogie met eugenetica, over eu-epigenetica.

We moeten ons natuurlijk blijven afvragen welke doeleinden we aanvaardbaar vinden en welke niet.

Ikzelf denk dat epigenetica een spannend en relatief nieuw kennisgebied is. De CRISPR toepassing binnen epigenetica biedt ook een vooruitzicht op therapieën voor ernstige ziektes. We moeten ons natuurlijk blijven afvragen welke doeleinden we aanvaardbaar vinden en welke niet. Toch denk ik dat epigenetica ons ook iets anders kan doen inzien. Epigenetica toont cellen en gehele organismen als intiem verstrengeld met hun omgeving. Epigenetische mechanismen zijn complex: wat we er nu van weten is slechts het topje van de ijsberg. Maar er is meer: Wat organismen ervaren, resoneert tot in hun biologie. Dat wil zeggen dat organismen, en dus ook mensen, veel dynamischer zijn dan wat het gencentrische denken van de twintigste eeuw ons voorgehouden heeft. We zijn ook veel meer bepaald door toeval, door wat we tegenkomen doorheen ons leven. Misschien hebben we te lang gedacht dat we ons lot konden voorspellen en beheersen, en toont epigenetica net aan dat dat voor een groot deel een onbereikbaar ideaal is. Dat kan misschien een beangstigende gedachte zijn. Maar ergens biedt ze ook mogelijkheden en hoop, en een uitweg uit te reductionistisch en deterministisch denken.