Wat leert genetica ons over COVID-19?

Interview met kinderlongarts Filomeen Haerynck

Door Aeneas De Baets

Spelen onze genen een rol in hoe ziek we worden van het coronavirus? Kan de genetica ons helpen in de strijd tegen COVID-19? Kan genetica ons op lange termijn redden van virussen?

We vroegen het aan dokter Filomeen Haerynck. Zij is kinderimmunoloog in het UZ Gent en coördinator van het Centrum voor Primaire Immuunstoornissen. Ze is er als kinderarts verantwoordelijk voor patiënten met ‘primaire immuundeficiëntie’, kortweg PID. In het onderzoekslabo van het centrum gaat ze bij kinderen en volwassenen die ernstige infecties vertonen op zoek naar de onderliggende genetische defecten. Het centrum is erkend als een internationaal onderzoekscentrum voor PID, een zogeheten ‘Jeffrey Modell Foundation’-centrum.

Je werkt momenteel mee aan een internationaal onderzoek dat probeert te achterhalen waarom ook kerngezonde mensen ernstig ziek kunnen worden van COVID-19?

In het verleden is vastgesteld dat er mensen zijn, waaronder ook kerngezonde kinderen, die ernstig ziek worden van een ‘banale’ griep, de seizoensgriep of Influenza infectie. Ze krijgen een uitgesproken longontsteking waarbij ze aan een beademingstoestel moeten worden gelegd. In 2015 ontdekte de onderzoeksgroep van Prof. Jean-Laurent Casanova (Rockefeller USA), een wereldautoriteit op het gebied van genetische defecten bij patiënten met immuunstoornissen, een aangeboren defect in het IRF7 gen bij patiënten met een ernstige Influenza infectie. Deze patiënten zijn door het genetisch defect niet in staat om bepaalde stoffen, waaronder ‘cytokines’, te produceren om zich te verdedigen tegen de seizoensgriep.

Ook bij ernstige herpesinfecties werden gelijkaardige defecten in het erfelijk materiaal ontdekt. Bij de meeste mensen veroorzaakt herpes niet meer dan een koortsblaasje, maar bij sommigen veroorzaakt het hersenvliesontsteking, soms meerdere keren na elkaar. Hier gaat het om een fout in de ‘TLR3-receptor signalisatie’.

Met COVID-19 stelden we dezelfde vraag als bij de griep en herpes: kan het dat kerngezonde mensen met een blanco medische voorgeschiedenis zeer ernstige symptomen vertonen bij COVID-19 door een genetisch defect? We vermoeden, op basis van de defecten bij griep en herpes, dat er wellicht een probleem is met het immuunsysteem heel specifiek tegen dat bepaald virus. Patiënten die door de IRF7-mutaties gevoelig zijn voor de griep, hebben geen verhoogde gevoeligheid voor andere virussen zoals herpes.  En mensen met de fout op TLR3 zijn niet meer kwetsbaar voor de griep dan anderen. Daarom startten we een internationaal onderzoek in samenwerking met Casanova lab, Rockefeller Institute, New York (US) op om te achterhalen welke genetische defecten ten grondslag kunnen liggen van de verhoogde gevoeligheid voor COVID-19.

Met COVID-19 stelden we dezelfde vraag als bij de griep en herpes: kan het dat kerngezonde mensen met een blanco medische voorgeschiedenis zeer ernstige symptomen vertonen bij COVID-19 door een genetisch defect?

Hoe verloopt het onderzoek?

Het onderzoek naar genetische fouten die kunnen verklaren waarom sommige mensen gevoelig zijn voor COVID-19 doen we binnen een internationale studie waarbij meer dan tachtig centra mee werken. Centra uit China, Australië, Amerika, Marokko, alle landen van Europa, … Wanneer je alle genetische resultaten uit de hele wereld samen brengt, is de kans veel groter dat je snel een gemeenschappelijk genetisch defect vindt dan dat iedereen het op zijn eigen eilandje doet. Je komt dan veel vlugger tot een consensus of een vaststelling.

Het genetisch onderzoek zelf doen we aan de hand van ‘whole exome sequencing’, kortweg WES, het in kaart brengen van al het coderend erfelijk materiaal. Dat is nog iets anders dan ‘whole genome secuencing’, waarbij al het erfelijk materiaal, ook het niet-coderende, in kaart wordt gebracht. Bij WES wordt er enkel gekeken naar het erfelijk materiaal dat codeert voor een bepaald eiwit. Wanneer we dan via het onderzoek een nieuwe genetische fout ontdekken, dan gebeuren er bijkomende testen, namelijk het nakijken van wat de exacte betekenis is van dat foutje, onderzoeken wat het effect is op de activatie van witte bloedcellen en de cytokineproductie, … Als we geen nieuwe genetische foutjes vinden door middel van WES, dan wordt er naar ‘whole genome sequencing’ overgestapt.

Deze studie is nog maar gestart begin maart, en in normale omstandigheden zouden de resultaten van een WES zes tot twaalf maanden duren. Maar dit is een spoedprocedure, dus we hopen na een drie- tot zestal maanden de eerste resultaten te hebben. Elke week zitten we samen om de internationale resultaten te verzamelen, maar voorlopig kunnen we dus nog geen ontdekkingen voorleggen.

Wat heeft het onderzoek jullie tot nu toe geleerd?

We zien dat je als gezonde persoon op twee manieren ernstig ziek kan worden van COVID-19. Ofwel word je ernstig ziek door een probleem in het verdedigen tegen het virus zelf: het onvoldoende aanmaken van cytokines waardoor het coronavirus vrij spel krijgt. Je krijgt dan eerst de klassieke symptomen als bij griep: koorts, hoesten en spierpijn, maar je wordt al snel veel ernstiger ziek.

Ofwel krijgt het immuunsysteem het virus wel onder controle, maar krijg je een ongecontroleerde immuunreactie. We noemen dit de ‘cytokinestorm’. Hierbij wordt de patiënt niet ziek door het virus zelf, maar door de ongecontroleerde productie van cytokines.
Normaal als je een infectie hebt, en de infectie is geruimd, dan krijg je een negatief feedbackmechanisme. ‘Immuunregulatoren’ geven dan aan het immuunsysteem door dat het virus onder controle is en dat de activiteit van het immuunsysteem tot rust mag komen. Maar bij een ‘immuundysregulatie’ krijg je een cytokinestorm waarbij het immuunsysteem in ongecontroleerde ‘overdrive’ gaat. We zien dan vaak dat de longen beschadigd worden niet door het virus zelf, maar door de cytokines met overdreven ontstekingsreacties.

Mensen kunnen natuurlijk ook ernstige symptomen vertonen bij COVID-19 door andere onderliggende problemen, vandaar dat dit genetisch onderzoek enkel gebeurt bij patiënten met ernstige COVID19 symptomen jonger dan 60 jaar en die geen voorbeschikkende risicofactoren hadden. Het is ook mogelijk dat een immuunstoornis pas op latere leeftijd tot uiting komt. En dat is niet onbelangrijk te weten. Ook al is het een aangeboren genetisch defect, je kan maar symptomen hebben als je met die bepaalde infectie in contact komt waartegen het immuunsysteem niet goed kan werken.

Je kan het immuunsysteem vergelijken met een orkest, een heel complex orkest met heel veel spelers: de witte bloedcellen, de antistoffen, de ontstekingseiwitten, …

Denk je dat het bij COVID-19 ook zo is dat je een verhoogde gevoeligheid kan hebben voor dit virus, maar niet voor een ander virus?

We denken inderdaad dat dit bij COVID-19 ook het geval is, dat er een heel specifiek defect is in de genen dat er voor zorgt dat je enkel ernstig ziek kan worden van COVID-19, en niet van andere virussen.

Om je te verdedigen tegen infecties heb je witte bloedcellen nodig, die vervolgens worden geactiveerd en cytokines produceren. Die cytokines noemen we ontstekingseiwitten die mee helpen in het verdedigentegen een virus. Defecten in de receptor TLR3 in de witte bloedcellen is enkel geassocieerd met een ernstig beeld bij herpesinfecties en niet bij andere virussen. Misschien is dit ook bij COVID-19 het geval.

Je kan het immuunsysteem vergelijken met een orkest, een heel complex orkest met heel veel spelers: de witte bloedcellen, de antistoffen, de ontstekingseiwitten, … Zij moeten allemaal samenwerken om ons tegen alle mogelijke virussen en bacteriën te verdedigen. Maar soms is één specifieke speler cruciaal bij de verdediging tegenover één bepaald virus, zoals de TLR3 bij herpes.

Mannen zouden gevoeliger zijn voor COVID-19 dan vrouwen. Spelen genen hier ook een rol in?

Waarschijnlijk wel. Dat heeft te maken met ‘ACE2-receptoren’. Het is aangetoond dat bij een patiënt met een verhoogde aanwezigheid aan ACE2-receptoren het coronavirus veel gemakkelijker binnendringt en de patiënt zieker kan maken. De genen die de hoeveelheid van deze receptoren bepalen, zitten op het X-chromosoom, het geslachtsgebonden chromosoom. Dit kan een verklaring zijn waarom mannen iets meer vatbaar zijn of een ernstiger verloop vertonen dan vrouwen. Maar dit moet nog allemaal verder onderzocht worden. Er zijn nog andere mogelijke genetische defecten.

Zouden we via een genetische test te weten kunnen komen of we gevoeliger zijn voor COVID-19?

Ja, maar enkel met een test die meerdere genen tegelijk test via whole exome sequencing. Er kunnen namelijk meerdere genetische defecten in meerdere systemen van het immuunsysteem zitten die voor een verhoogde vatbaarheid voor COVID-19 zorgen. Er zijn op dit moment meer dan 400 mogelijke genetische defecten gekend die een immuunstoornis kunnen geven. Dit zijn heel dure testen, ze zijn heel arbeidsintensief, en in de praktijk duren ze zes tot twaalf maanden vooraleer je resultaten krijgt. Vaak is er bij iemand niet één defect, maar meerdere. Dus een simpele test op korte termijn is niet mogelijk.

Soms kan het vinden van een genetisch defect zeer gemakkelijk gaan, maar soms vinden we ook varianten binnen dat genetisch defect, waarvan de betekenis zeer onduidelijk is, en dat maakt het complexer.

Er zijn op dit moment meer dan 400 mogelijke genetische defecten gekend die een immuunstoornis kunnen geven

Dus een simpele genetische test om je vatbaarheid voor COVID-19 te controleren lijkt niet waarschijnlijk?

Inderdaad. Bij het geven van het voorbeeld van de griep had ik mij beperkt tot IRF7, maar ondertussen zijn er nog meerdere foutjes gedetecteerd die je gevoeliger kunnen maken voor griep. Dat is het complexe van immuunstoornissen. Mucoviscidose bijvoorbeeld wordt veroorzaakt door een foutje in een specifiek gen, het CFTR-gen. Dat is heel duidelijk, hoewel je ook een duizendtal foutjes kan hebben in dat bepaald gen. Bij immuunstoornissen daarentegen, en ik vrees dat dit ook bij COVID-19 het geval zal zijn, zijn er meerdere defecten die je een verhoogde kans geven op een ernstig ziekteverloop. De praktijk leert ons dat het nooit één bepaald genetisch defect is, maar meerdere.

Wat zal er gebeuren als jullie een genetische fout ontdekken die ons extra kwetsbaar maakt voor COVID-19? 

Als we een fout vindenin het erfelijk materiaal, dan zal dat op heel korte termijn niet veel veranderen aan het beleid. Wel dat het andere inzichten met zich mee kan brengen, dat we een beter inzicht gaan krijgen in het immuunsysteem dat we nodig hebben om ons te verdedigen tegen dit type virus. En die inzichten kunnen op lange termijn een invloed hebben op therapie.

Wat zou er dan met de patiënten gebeuren bij wie er zo’n genetisch defect wordt gevonden?

Wanneer we bij een patiënt een fout vinden in het erfelijk materiaal, dan zullen we ook de familie screenen, meer bepaald de eerstegraads verwanten zoals de broers, de zussen, de ouders en de kinderen. Het is dan belangrijk om de risicopatiënten op te sporen binnen de familie. En dan is het ook belangrijk dat we aan genetische counseling doen, waarbij we iedereen die getest wordt goed begeleiden.

Zou er dan ook een screening bij de hele bevolking kunnen gebeuren om te zien wie er allemaal een verhoogde gevoeligheid heeft?

We moeten realistisch zijn. Alle 11 miljoen Belgen screenen op die foutjes om zo de risicogevallen te isoleren zal moeilijk gaan. Daarbij is onduidelijk welk beleid we moeten toepassen bij de mensen die een bepaald foutje zouden hebben.

Waarvoor een screening naar de hele bevolking toe wel interessant kan zijn, is als er een vaccin is dat nog niet voor iedereen beschikbaar kan zijn. Dan kunnen zij met een genetisch defect voorrang krijgen bij een vaccinatieprogramma. Maar dit is zeer hypothetisch en het is onduidelijk of het vaccin bij deze mensen doeltreffend zal zijn. Ons onderzoek wordt niet gevoerd met het oog hierop.

Zullen we aangepaste vaccins kunnen maken op basis van genen?

Ik denk niet dat een foutje vinden in het erfelijk materiaal een invloed zal hebben op het ontwikkelen van een vaccin.  Wel zal de genetische informatie ons beter inzicht geven in de immuunreactie tegenover COVID19. Het is op basis van andere elementen dat een vaccin wordt ontwikkeld.

En van zodra je een oplossing hebt om je te verdedigen tegen een bepaald virus, zal er mogelijks alweer een ander virus klaar staan om zich verder te verspreiden.

Kan gentherapie ingezet worden in de behandeling van infecties?

In principe wel. Maar op dit moment is er maar voor een vijftal van de gekende 400 genetische defecten een gentherapie beschikbaar. En dat zijn genetische defecten die voor heel ernstige aandoeningen zorgen bij kinderen die niet geholpen kunnen worden met bijvoorbeeld een stamceltransplantatie. Gentherapie heeft voordelen, maar ook veel nadelen. Je manipuleert je erfelijk materiaal. In het verleden werd een hogere kans op kanker na gentherapie vastgesteld. Ondertussen zijn er andere technieken waardoor deze complicaties minder optreden. Dus gentherapie is zeker iets waarmee we ervaring hebben in uitzonderlijke gevallen van immuunstoornissen, maar in de meeste gevallen van genetische defecten heeft gentherapie geen meerwaarde momenteel. In ieder geval wordt er in verband met COVID-19 nog niet gesproken over gentherapie.

En kan CRISPR-cas ook van pas komen?

Ja, de CRISPR-cas methode gebruiken wij momenteel in het onderzoekslabo om beter zicht te krijgen op wat het effect van een specifiek genetisch foutje is op het immuunsysteem. Met behulp van CRISPR-cas brengen we een genetisch foutje in bepaalde cellen, om daarna te onderzoeken wat het effect ervan is op het immuunsysteem. Maar deze techniek wordt enkel gebruikt voor onderzoek, niet om mensen te behandelen.

Kunnen we in de toekomst mensen zodanig genetisch aanpassen dat we onaantastbaar worden voor virussen, of zal het een eeuwig gevecht blijven?

Het grote probleem met virussen, en zeker de RNA-virussen zoals het griep- en het coronavirus, is dat die heel gemakkelijk muteren. Als je immuunsysteem tegen een bepaald type virus weerstand heeft opgebouwd, dan kan het virus zodanig veranderen dat je immuunsysteem opnieuw weerstand moet opbouwen. En van zodra je een oplossing hebt om je te verdedigen tegen een bepaald virus, zal er mogelijks alweer een ander virus klaar staan om zich verder te verspreiden.

Dat is de reden waarom we elk jaar opnieuw een griepvirus kunnen hebben. Omdat het elk jaar een andere variant kan zijn. Het is op dit moment ook heel onduidelijk hoe het coronavirus zich zal gedragen in de toekomst en of er nieuwe varianten zullen ontstaan.

Is een aangepast voedingspatroon op basis van een genetische screening mogelijk om zich beter te wapenen tegen virussen?

Dat is een vraag die ik vaak op de consultatie krijg: “dokter, wat kunnen wij doen om ons immuunsysteem te verbeteren?” Ik denk dat het belangrijk is te streven naar een evenwichtige levensstijl en voeding voor het immuunsysteem. En beseffen dat er niet één bepaald voedingssupplement bestaat dat uw immuunsysteem sterker kan maken. Je immuunsysteem, dat zijn witte bloedcellen en antistoffen. Het is niet zo dat je met bepaalde voeding er voor kan zorgen dat de witte bloedcellen beter zullen werken. Als er een genetisch foutje is, dan ga je dat foutje jammer genoeg niet kunnen compenseren met voedingssupplementen of met andere leefgewoonten.

Als er een genetisch foutje is, dan ga je dat foutje jammer genoeg niet kunnen compenseren met voedingssupplementen of met andere leefgewoonten.