Wat is gentherapie?

Gentherapie is een medische behandeling voor mensen met een genetische aandoening, waarbij men werkt met genetisch materiaal. Men brengt DNA, RNA of genetisch aangepaste cellen in het lichaam van de patiënt om de ernstigste ziekteverschijnselen te verbeteren.

Een geschiedenis

Gentherapie bestaat sinds de jaren ’90, maar voor de eerste therapieën op de markt kwamen had genetica al een belangrijke impact op medische behandelingen. Al in de jaren ‘70 slaagde men er in eiwitten te produceren met behulp van genetisch aangepaste cellen van bijvoorbeeld bacteriën en hamsters. Dat leidde tot verschillende doorbraken, zoals de ontwikkeling van synthetische insuline. Vroeger werd insuline, voor de behandeling van diabetes, gewonnen uit alvleesklieren van koeien en varkens, een duur en inefficiënt proces. In 1978 slaagde de startup Genentech er voor het eerst in synthetische insuline te produceren. Door bacteriën genetisch aan te passen lukte het om hen eiwitketens te laten aanmaken waarmee vervolgens insuline kon worden samengesteld in een proefbuis.

Vanaf de jaren ’90 vonden de eerste experimenten plaats om genetisch materiaal bij de mens in te brengen. Er werd onder meer geëxperimenteerd met embryonale stamcellen van mensen, dat zijn de eerste cellen die uit een bevruchte eicel ontstaan en later ontwikkelen naar alle soorten cellen zoals huid- of geslachtscellen. Experimenten bij muizen waren veelbelovend, maar het onderzoek bij menselijke embryonale stamcellen liep al snel vast, en het zou hierrond nog lang stil blijven.

Wat in de jaren ‘90 wel meer succes had, was het inbrengen van nieuw genetisch materiaal bij mensen om erfelijke ziekten te behandelen. In 1990 werden bij het 4-jarig meisje Ashanti DeSilva voor het eerst in de geschiedenis genetisch gemodificeerde cellen toegediend, bij haar ter behandeling van ADA-deficiëntie, een genetische immuunziekte. In hoeverre de gentherapie haar heeft geholpen, daarover bestaat discussie, maar de eerste stap was gezet en er werd in de jaren ’90 veelvuldig en succesvol met gentherapie geëxperimenteerd.

In 1999 kreeg het onderzoek naar gentherapie echter een serieuze knauw. Jesse Gelsinger, een jongen van 18 jaar met een milde genetische stofwisselingsziekte, stierf na een experimentele gentherapeutische behandeling. Men poogde bij hem, samen met een aantal anderen, voor het eerst gentherapie toe te passen door rechtstreeks genetisch materiaal in het lichaam in te brengen met behulp van virussen, in plaats van eerst cellen te behandelen buiten het lichaam, zoals bij Ashanti. Helaas stierf Jesse vier dagen na de behandeling door een sterke immuunreactie op het gebruikte virus. Het onderzoek naar gentherapie zou daardoor voor tien jaar zo goed als stil liggen.

Tegenwoordig is het onderzoek naar gentherapie weer volop bezig. Men gebruikt nu andere virussen die veiliger zijn. In 2014 kwam de eerste succesvolle toepassing van gentherapie voor de behandeling van hemofilie, een ernstige erfelijke bloedziekte. Andere gentherapieën volgden al snel.

Verschillende vormen van gentherapie

Er bestaan nu verschillende vormen van gentherapie. Eerst en vooral kunnen we een onderscheid maken tussen gentherapie ‘in vivo’ en ‘ex vivo’, oftewel in het lichaam of buiten het lichaam.

Bij gentherapie ex vivo worden cellen uit het menselijk lichaam gehaald, in het laboratorium genetisch aangepast, en daarna weer in het lichaam ingebracht. Een voorbeeld hiervan is ‘Strimvelis’, ter behandeling van ADA-SCID, de immuunziekte die Ashanti DeSilva heeft. Hierbij worden stamcellen uit het beenmerg van de patiënt gehaald, genetisch bewerkt, en terug in het lichaam gebracht, waarna de cellen zich weer in het beenmerg nestelen en het eiwit aanmaken waarvan er eerst een tekort was. Een ander voorbeeld is ‘Zynteglo’, voor de behandeling van de bloedziekte B-thalassemie. Zonder behandeling moeten patiënten met deze ziekte regelmatig bloedtransfusies ondergaan. 

Met gentherapie in vivo wordt rechtstreeks in het lichaam gewerkt. Met behulp van een vector zoals een virus brengt men nieuw erfelijk materiaal in bepaalde cellen, zonder deze eerst uit het lichaam te halen. Hierbinnen heb je weer verschillende vormen.

De meest gebruikte in vivo techniek is gene augmentation therapie. Veel erfelijke ziekten zijn te wijten aan een defect gen dat geen of de verkeerde eiwitten produceert. Met behulp van een virus gaat men een nieuw gen inbrengen in de cellen dat vervolgens het juiste RNA en eiwit aanmaakt. Dit nieuwe gen gaat niet in de DNA-helix, maar maakt los in de cel de juiste eiwitten. Voorbeelden zijn Luxturna, voor de behandeling van Leber congenitale amaurosis (LCA), een erfelijke vorm van blindheid, en Zolgensma, voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA), een spierziekte bekend door ‘baby Pia’.

Een andere techniek is antisense therapie. Hier gaat men niet een gen, maar kleine RNA moleculen inbrengen in de cellen. Deze moleculen, antisense oligonucleotiden genaamd, interfereren met het al aanwezige RNA en beïnvloeden zo de expressie van bepaalde genen. Een voorbeeld hiervan is Spinraza, dat ook dient ter behandeling van SMA.

Peperduur

Dankzij gentherapie kunnen verschillende mensen met een erfelijke aandoening langer leven met een sterk verbeterende levenskwaliteit. Maar het gaat om een heel beperkte groep, want deze aandoeningen zijn veelal zeldzaam en er bestaan vaak nog andere behandelingen, zoals stamceltransplantatie. Meestal gaat het maar om tientallen patiënten in een land. Daartegenover staat dat deze therapieën veel onderzoek en ontwikkeling vragen, wat maakt dat deze therapieën duur zijn, heel duur. Het zijn de duurste medicijnen die er zijn.

Zolgensma staat daarbij op kop. Deze kost ongeveer 2 miljoen euro voor een eenmalige behandeling. Het medicijn kreeg in Vlaanderen in 2019 veel aandacht, omdat voor een baby, Pia, een inzamelactie werd opgezet om het medicijn te kunnen betalen. Het leidde toen ook tot een discussie in hoeverre pasgeborenen moeten worden gescreend op zeldzame aandoeningen als SMA, of zo’n dure medicijnen moeten worden terugbetaald door de ziekteverzekering, en hoe onderhandelingen tussen overheid en bedrijven over terugbetalingen moeten gebeuren.

Ook Strimvelis en Zynteglo zijn duur. Strimvelis kost ongeveer 600 000 euro, maar is slechts eenmalig nodig. Zynteglo kost maar liefst 1,6 miljoen euro, per jaar! Een aanvraag van de fabrikant om dit te laten terugbetalen door de ziekteverzekering werd afgewezen wegens te duur.

Gelukkig bestaan er ook gentherapieën die wel worden terugbetaald door onze ziekteverzekering. Zoals Luxturna, een gentherapie voor de behandeling van retinale dystrofie, een zeldzame erfelijke netvliesaandoening. 

De toekomst

Wat brengt de toekomst? De bestaande technieken zullen uiteraard nog verder worden verbeterd, maar de ogen zijn nu vooral gericht op een nieuwe technologie voor genetische modificatie: CRISPR/cas9.

Genetische modificatie wordt al enkele decennia toegepast in onderzoek en in de landbouw, maar als medische behandeling tot dusver niet. Eerst en vooral omdat tot nu toe de experimenten errond weinig succes hadden, maar ook omdat er heel wat veiligheidsvragen zijn. Je grijpt in op het DNA van een persoon, de kans op onverwachte effecten is daarbij groot. Zeker als het gaat om kiembaantechnologie, waarbij je ook het nageslacht beïnvloedt, is voorzichtigheid belangrijk.

Maar met CRISPR/cas9 kan men nu nauwkeuriger aan genetische modificatie doen. Men kan gerichter knippen en plakken in DNA, en dat opent perspectieven voor gentherapie. Er wordt nu volop onderzoek gevoerd om met CRISPR aan gentherapie te doen. Voor LCA en sikkelcelanemie bijvoorbeeld lopen er momenteel onderzoeken.

En op termijn zou gentherapie niet enkel kunnen dienen om erfelijke aandoeningen te behandelen. Maar bijvoorbeeld ook kanker. Er wordt onderzocht of men witte bloedcellen genetisch kan aanpassen zodat ze tumorcellen aanvallen. Andere ziekten die misschien kunnen behandeld worden zijn aids, diabetes en zelfs drugsverslaving.

Maar zo ver zijn we nog niet, voorlopig blijft gentherapie beperkt tot enkele ernstige, zeldzame aandoeningen.